經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)北京7月27日訊  由中國(guó)產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會(huì)主辦，賽爾集團(tuán)等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　加拿大英國(guó)哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科王玉田教授在主題演講中介紹了以肽為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)，并表示肽在治療中風(fēng)和帕金森綜合癥方面將發(fā)揮重要的作用。

　　以下為演講全文：

　　首先感謝主辦方讓我有機(jī)會(huì)分享我們實(shí)驗(yàn)室最新的研究。大部分的聽(tīng)眾應(yīng)該是中國(guó)人，我覺(jué)得講中文比較少。對(duì)于英語(yǔ)的同事，我相信幻燈片都是英文的，所以你們可以更好地來(lái)看懂這些幻燈片。

　　以胎為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)。我們從細(xì)胞角度、從分子學(xué)角度來(lái)研究這些不同的蛋白質(zhì)，前面兩位專(zhuān)家都分析了自己的研究成果，我們需要了解這些不同的蛋白質(zhì)的機(jī)理以及干預(yù)，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室做研究這是從分子水平上做研究，研究的目的是了解在分子水平上的作用。有了這個(gè)理解我們就到器官水平上，在器官水平上比如說(shuō)大腦區(qū)域叫做海馬，這個(gè)海馬是與學(xué)習(xí)與記憶有關(guān)系，很多神經(jīng)元構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從這兒理解了之后這個(gè)分子機(jī)制要到網(wǎng)絡(luò)這個(gè)結(jié)構(gòu)上來(lái)替代水平上的機(jī)理。有的機(jī)理之后要回到證據(jù)上，布局到這個(gè)整體上發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)象的嗎斯特，我們最后需要到動(dòng)物上，證明我們實(shí)驗(yàn)室的過(guò)程是可行的。

　　這些器官我們分析了這個(gè)距離，回到了這個(gè)動(dòng)物細(xì)胞上去，可以檢驗(yàn)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室得到的一些分析。這個(gè)動(dòng)物模型不管是老鼠還是猴子等等各種模型，實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果能否治療，到一定治療結(jié)果我們?cè)傧蛉松限D(zhuǎn)化。Translationa，很難從老鼠到人的身上，為什么藥這么貴，因?yàn)橥度脒@么多藥只有一個(gè)成功就很不錯(cuò)，花錢(qián)很多，但是失敗比較多，很少能夠產(chǎn)生真正的應(yīng)用。

　　我們實(shí)驗(yàn)室一直做最基本的研究，研究的過(guò)程中研究的機(jī)理我們要想實(shí)驗(yàn)室了解這個(gè)機(jī)理，我們必須產(chǎn)生一些interventions，我們希望我們這個(gè)還可以直接用到人，interventions不僅僅可以在實(shí)驗(yàn)室上可以用，還可以應(yīng)用在人身上，所以產(chǎn)生的Translationa比較快。我們認(rèn)為多肽是一個(gè)比較好的方法，可以直接從實(shí)驗(yàn)室到臨床跨度。

　　Interfernce，干擾性多肽。剛才托馬斯以及Sean都說(shuō)了，蛋白質(zhì)想發(fā)生功能一般要放在蛋白質(zhì)的復(fù)合體，不是一個(gè)游離的蛋白質(zhì)，一般要發(fā)生interference，要研究它的結(jié)合部位我們要產(chǎn)生小的多肽，舉這個(gè)例子從ProteinB來(lái)的，把這個(gè)片段做了一個(gè)藥的方式，因?yàn)檫@是一個(gè)B和A結(jié)合的部位，一進(jìn)去之后這個(gè)A結(jié)合了之后這個(gè)部位，就把A和B打斷了。這樣來(lái)調(diào)解蛋白質(zhì)的位置。這個(gè)方法不是我們建立的，用了很長(zhǎng)的時(shí)間。但是我們第一個(gè)是把這個(gè)應(yīng)用向臨床上過(guò)渡，主要講這個(gè)例子是因?yàn)樗�是證明了多肽是可以成效的，而真正體現(xiàn)在人身上是比較有效的，所以可以盡快的Translationa。

　　舉一個(gè)例子：中風(fēng)。大腦內(nèi)有一些血管堵塞或者破裂了，導(dǎo)致輸送大腦部位缺血，缺血之后神經(jīng)元死亡�，F(xiàn)在研究的機(jī)理很多，從Free Radical Release導(dǎo)致這個(gè)大腦死亡。什么是性病毒，當(dāng)發(fā)生中風(fēng)缺氧，缺氧大腦缺少能量，很多這個(gè)氨基酸。這產(chǎn)生了性病毒。

　　有一個(gè)受體在細(xì)胞神經(jīng)元表面受體，是一個(gè)通道叫做NMDARs，NMDAr是細(xì)胞九個(gè)氨基酸和PSD95結(jié)合，結(jié)合了之后再結(jié)合NDS，這樣一旦發(fā)生了就導(dǎo)致了nNO，這導(dǎo)致細(xì)胞死亡。從TR2BA9C結(jié)合的部位，但是多肽不可以通過(guò)細(xì)胞膜，專(zhuān)門(mén)加上跨膜的系列。這個(gè)多肽怎么工作？通過(guò)跟Cell的競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)有導(dǎo)致這個(gè)大腦死亡。這是在多倫多大學(xué)合作，在2002年發(fā)表的。怎么樣向人類(lèi)Translational？我剛才說(shuō)了，通過(guò)Translational，怎么樣在動(dòng)物上可以用，在人上也可以用，我們認(rèn)為這個(gè)多肽在人上比較安全，所以準(zhǔn)備向人跨步。以前實(shí)驗(yàn)室都是一個(gè)比較大的醫(yī)藥公司，大的醫(yī)藥公司按照他們的方式進(jìn)行做臨床試驗(yàn)，后來(lái)我們發(fā)現(xiàn)很多的實(shí)驗(yàn)都沒(méi)有成功。沒(méi)有成功的原因可能是動(dòng)物模型不好，還有一種做臨床設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，這個(gè)實(shí)驗(yàn)不是太合理，所以說(shuō)不能成功。我們想著自己來(lái)做，我們知道醫(yī)藥的特性，也知道應(yīng)該注意的事項(xiàng)，所以說(shuō)我們六個(gè)科學(xué)家在多倫多成立了一個(gè)公司，叫做No No inc，就是沒(méi)有NO，不產(chǎn)生NO。這個(gè)中間的是CEO。從實(shí)驗(yàn)室到Phase1-Phase2-Phase3。這個(gè)氨基酸打入到體內(nèi)就像吃了一個(gè)雞蛋一樣增加營(yíng)養(yǎng)，很快可以降下來(lái)，這個(gè)氨基酸體內(nèi)就要合成體內(nèi)蛋白。這個(gè)Phase1一直上升的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)有效的濃度，沒(méi)有任何的問(wèn)題。然后進(jìn)行Phase2，Phase2和Phase1上不一樣，是在病號(hào)上做實(shí)驗(yàn)，要看在這個(gè)病毒里面有沒(méi)有安全性，還要看有沒(méi)有療效。我們這次實(shí)驗(yàn)98個(gè)病號(hào)，這個(gè)中風(fēng)也是很難做的，我們知道中風(fēng)這個(gè)關(guān)聯(lián)癥很大，有的是高血壓、糖尿病以及其他的疾病。很快拿出一個(gè)這么小的病號(hào)有一個(gè)有效，我們的CEO一直做血管瘤，我們知道有一些部分人這個(gè)局部大腦供應(yīng)還可以產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變膜，很有可能一下子造成血管出血，造成死亡。手術(shù)方法就通堵塞，用支架的方式進(jìn)行干預(yù)。90%的病號(hào)都有并發(fā)性的小中風(fēng)，用這一類(lèi)的病號(hào)做Phase2，我們可以控制時(shí)間，每一個(gè)病號(hào)來(lái)到這兒做手術(shù)，先給他這個(gè)藥，這個(gè)實(shí)驗(yàn)很快得到了結(jié)果，這個(gè)文章里面發(fā)了出來(lái)在紐約，這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明確確實(shí)實(shí)在這么小的病號(hào)里面，你可以看出來(lái)用了藥的繼發(fā)性的中風(fēng)也好，SRSS也好，不管是出血還是缺血。最后進(jìn)入Phase3，我們叫做死亡中風(fēng)，一般Phase3很難跨越，到了最后藥物成功。

　　回頭來(lái)看臨床設(shè)計(jì)，十幾年中風(fēng)的設(shè)計(jì)，神經(jīng)保護(hù)藥，可以看到?jīng)]有一個(gè)成功的，所有都失敗了。失敗的原因是什么？有很多原因。其中一個(gè)原因我們認(rèn)為給這個(gè)藥的時(shí)間給的太晚了，發(fā)生中風(fēng)以后一個(gè)是半個(gè)小時(shí)，半個(gè)小時(shí)之后這個(gè)黃金時(shí)間就沒(méi)有了，從這個(gè)中風(fēng)罩就消失了。就做這個(gè)實(shí)驗(yàn)，證明這個(gè)實(shí)驗(yàn)方式不對(duì)，以前臨床設(shè)計(jì)不合理。為了給這個(gè)藥，要是一個(gè)小時(shí)內(nèi)給藥，70%可以救回來(lái)，如果換上兩個(gè)小時(shí)就減到了40%，四個(gè)小時(shí)基本上是救不過(guò)來(lái)了。臨床設(shè)計(jì)上，以前的設(shè)計(jì)需要診斷，是輸血還是缺血，前期這個(gè)醫(yī)院進(jìn)行診斷。進(jìn)行這一套診斷原因超過(guò)了這個(gè)中風(fēng)給藥的時(shí)間。我們?yōu)榱吮苊膺@個(gè)，要設(shè)想一個(gè)新的臨床設(shè)計(jì)。

　　怎么樣保證30-60分鐘給藥。我們想把這個(gè)藥給救護(hù)車(chē)的救護(hù)人員，救護(hù)人員一到的現(xiàn)場(chǎng)一看到懷疑是中風(fēng)立即給藥，原因是什么？原因我們認(rèn)為中風(fēng)很明確的通過(guò)說(shuō)話(huà)嘴偏的很容易診斷，不需要針對(duì)醫(yī)生上來(lái)，所以把這個(gè)藥給他們，只要這個(gè)藥是安全的就可以了。我們?yōu)榱藫尵缺仨毷遣捎眠@種方法。

　　我們認(rèn)為這個(gè)藥是安全的，而且不管是缺血還是輸血都可以有效。這個(gè)藥又是安全的，又是準(zhǔn)確的。他們確實(shí)接受了這個(gè)方式，不需要確認(rèn)中風(fēng)就給藥，差不多明年這個(gè)時(shí)間到了peptide。不僅僅作為這個(gè)實(shí)驗(yàn)室的Phase2，還可以做更多的方式。

　　我們新設(shè)計(jì)的多肽方式，有很多的疾病是有一些Peptide造成的，AB又分Aβ以及APP，這些都是屬于病腦方式，如果我們把這個(gè)層級(jí)降下來(lái)就有可能治療的方式。這個(gè)方法怎么樣設(shè)計(jì)？

　　在座的不一定都是做生物科學(xué)的，首先是從DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白質(zhì)，最終都是由蛋白質(zhì)調(diào)整。以前怎么樣調(diào)整這個(gè)蛋白質(zhì)的高和低，是在DNA層級(jí)上我們可以做detic，我們還有mRNA，我們現(xiàn)在想的是跳過(guò)這些，這些很慢，而且很難傳輸過(guò)來(lái)，我們想在這個(gè)蛋白質(zhì)層級(jí)直接調(diào)解。我們利用的方法借用細(xì)胞內(nèi)本身有的這個(gè)Lysosomal的方式講解，這個(gè)講解都有一個(gè)membrane。通過(guò)這個(gè)lys-hsc70結(jié)合，我們就借這個(gè)設(shè)計(jì)了一個(gè)多肽，多肽有三個(gè)：

　　1，保證這個(gè)多肽可以進(jìn)到細(xì)胞。

　　2，找到你的靶點(diǎn)。

　　3，可以把它lysosome，這個(gè)中間可以找到Targstprotein然后可以進(jìn)行Lysosome進(jìn)行講解，可以調(diào)整這個(gè)量，如果高可以降低。

　　舉個(gè)例子，Parkinsons Disease，這個(gè)運(yùn)動(dòng)的疾病，隨著年老發(fā)病率越來(lái)越高。這個(gè)最終的成倍的機(jī)理是因?yàn)榭梢越Y(jié)合這個(gè)多晶體，最后殺死多巴神經(jīng)，這是這個(gè)機(jī)理。目前治療，這個(gè)多巴胺的治療死亡，目前治療只是用多巴胺。這個(gè)多巴胺的前期也根據(jù)這個(gè)治療方法。但是首先多巴胺的前提需要有一個(gè)足夠大的多巴胺新源轉(zhuǎn)到這個(gè)多巴胺。隨著這個(gè)疾病細(xì)胞死亡，慢慢這個(gè)藥就無(wú)效的�，F(xiàn)在都有針對(duì)治療疾病的方式，這個(gè)簡(jiǎn)單地說(shuō)一下目前了解的致病機(jī)理。很多疾病，像Compromined，整個(gè)機(jī)理導(dǎo)致了這個(gè)a-synuclein oligomers，如果用這個(gè)方法降低這個(gè)疾病的機(jī)理，這是在細(xì)胞上正在做的。細(xì)胞上多肽可以專(zhuān)門(mén)識(shí)別這個(gè)α。這個(gè)在動(dòng)物上打針，一針24小時(shí)，這個(gè)體內(nèi)可以降到一些，每天一針可以滿(mǎn)足這個(gè)α量在20%左右。還有一個(gè)消除，我們可以直接在血液里面檢測(cè)，把這個(gè)功能血液抽出來(lái)，給了多肽以后可以看到降沒(méi)有降解，這是保護(hù)多巴新源。有了這個(gè)多肽以后，這個(gè)新源就保護(hù)了。

　　這個(gè)方法不僅僅是我剛才所說(shuō)的，只要能夠找到一個(gè)識(shí)別你的靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)，幾乎任何一個(gè)蛋白質(zhì)，只不過(guò)是找到一個(gè)關(guān)鍵的介質(zhì)蛋白。我們知道這個(gè)Huntigtin造成這個(gè)圖形，我們?cè)O(shè)計(jì)多肽1，多肽2，都可以到這個(gè)上面。已經(jīng)做了幾個(gè)靶點(diǎn)都還比較有效。也有一些它的問(wèn)題，多肽給量比較大。

　　能不能用多肽的方法？我們已經(jīng)發(fā)表的幾年，設(shè)計(jì)多肽結(jié)合到這個(gè)mRNA上。Antisense有Nucleus的鏈，可以阻斷這個(gè)Translationa，你給我一個(gè)mRNA可以按照這個(gè)設(shè)計(jì)有一個(gè)多肽。

　　β-arrestin1，以前發(fā)表文章結(jié)合這兩個(gè)可以有效阻斷mRNA，我們?cè)O(shè)計(jì)多肽結(jié)合mRNA，首先證明用這個(gè)Peptide1證明是可以阻斷mRNA，然后可以證明我們這個(gè)多肽結(jié)合β-arrestin1，不結(jié)合β-arrestin2，這個(gè)降解也是這樣。如果是β-arrestin1表達(dá)了以后給了多肽，多肽可以有效的降解的表達(dá)。這個(gè)βArrestin不可以阻斷這個(gè)β-arrestin2。

　　比如說(shuō)體內(nèi)可以產(chǎn)生MicrRNA，這樣就讓這個(gè)體內(nèi)的蛋白質(zhì)量太低，也可以造成疾病。那么能否加強(qiáng)多肽，也是根據(jù)這個(gè)2結(jié)合MicroRNA，將列MicrRNA，我們可以把這個(gè)蛋白質(zhì)的量的保護(hù)，不是降解而是提起來(lái)。

　　這是我們幾年前做的合作，在DN上。最近我們和華中科技大學(xué)周立長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)室合作，發(fā)現(xiàn)為什么產(chǎn)生這樣的情況，是因?yàn)锳β多了，可以降解多肽的量，這個(gè)量多了以后這個(gè)多肽層級(jí)增加了。這是我們2004年研究出來(lái)出來(lái)的。這是打在整體動(dòng)物上，可以看到Sramleb的細(xì)胞區(qū)域模型，可以看到這個(gè)Scramble增加了。

　　總結(jié)：Peptide-Based可以做Safe也可以做Clinically。另外多肽還可以做Lysoso al降解，也可以用這個(gè)mRNA，很多人在實(shí)驗(yàn)室里面有了這么長(zhǎng)時(shí)間的研究。這都是武漢大學(xué)跟他們合作的。

　　謝謝大家。