7月27日，2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇在京舉辦。圖為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas作主題演講，題目為《基因組醫(yī)學(xué)：未診斷疾病的測序和基因發(fā)現(xiàn)》。 經(jīng)濟(jì)日報-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者張相成/攝

　　經(jīng)濟(jì)日報-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會主辦，賽爾集團(tuán)等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas在主題演講中分享了對于基因組醫(yī)學(xué)包括未診斷疾病的測序和基因發(fā)現(xiàn)等內(nèi)容。他表示，干細(xì)胞和人類疾病密切相關(guān)，具有長效的治療作用，而單一基因的紊亂將帶來許多疾病，對基因進(jìn)行測序?qū)�實現(xiàn)早期預(yù)警和診斷。

　　以下為演講全文：

　　大家下午好，從我的角度進(jìn)行研究，而不是分享太多技術(shù)的內(nèi)容。像干細(xì)胞和我們疾病有很多的關(guān)系，有很長的治療作用。由單一基因的紊亂會帶來很多的疾病。我跟大家分享我們?nèi)绾翁幚磉@種基因的紊亂。設(shè)想一下，我們都有這種基因的測序，這樣的話可以實現(xiàn)更好的健康。能夠?qū)崿F(xiàn)一種早期的預(yù)警、可以實現(xiàn)早期的診斷。在開始之前，我想感謝主辦方，感謝你們的盛情邀請。我們的模式非常簡單，看下這張幻燈片，我們談?wù)撚幸恍┗颊咚麄冇羞@種疾病是由單一的基因所導(dǎo)致的。另外的部分，如何能夠通過基因測序進(jìn)行追蹤，進(jìn)行身體更好的剖析，了解我們的機(jī)理。

　　在波斯頓兒童醫(yī)院找到了一些好的案例進(jìn)行分享，包括像斯坦福、費勒貝克這些都是非常好的醫(yī)院，假設(shè)說有一些患者有臉部的畸形都可以來這里進(jìn)行診斷和治療。這是美國比較著名的醫(yī)院分布�？梢杂羞@樣的通道找到這些獨特的基因。事實上我們需要找到這些不同的案例，哪些基因?qū)е铝四男┘膊�。另外還要考慮到在老鼠身上的這些基因研究對于人的借鑒意義。

　　這張幻燈片不是為了展現(xiàn)我們的這些人，是想告訴大家我們是有跨學(xué)科的團(tuán)隊，有臨床醫(yī)師、有生物醫(yī)學(xué)的專家、有實驗醫(yī)學(xué)的專家、我們都有協(xié)調(diào)的努力解決這些醫(yī)學(xué)難題，五年前開始合作，超過300多個案例的研究，有一些案例是在中國高校也進(jìn)行總結(jié)，我們希望在這個患者實時正確的診斷，了解他們的挑戰(zhàn)。比如說他們患有這些挑戰(zhàn)性的疾病，一些單一基因?qū)е碌募膊　Ａ硗鈨?yōu)化出這種基因測序分析的通道，有一些基因他們是比較新的，或者說是新發(fā)現(xiàn)的，而且我們可以利用這種新的基因治療這些不同的疾病。另外基于這個基因診斷和分析找到最佳療法的推薦。

　　左邊這張圖譜，從母親到孩子，是家譜一樣的圖。我們可以看到他們后臺有50種不同的編碼的變量。也就是說每一個案例里面我們都會有超過十幾個不同的變體去進(jìn)行研究，我希望強調(diào)的一點是：還有另外兩種不同類型的家譜。這種情況下大部分臨床醫(yī)師他們也不明白單一基因能夠?qū)е履男┗颊咴馐芗膊�，甚至是在家族里面是不是只有某些基因會�?dǎo)致只有一個家人會患這種疾病�？吹礁改敢约斑@些孩子之間的關(guān)系，通常讓父母和孩子都患病的基因數(shù)量是比較少的，因為要考慮一般家庭里面有的是有一個孩子，有的是有兩個孩子，所以很多的醫(yī)生認(rèn)為這些問題并不是基因紊亂的問題。像遺傳的因素，我們需要找到最普遍的變體，編碼以及基因的解讀簡單進(jìn)行總結(jié)�？匆幌逻@些不同的案例。我們總共找到了286個不同的案例進(jìn)行分析，事實上我們想要研究的案例數(shù)量是超過這樣一個總體的數(shù)目，但是我們在取樣的時候找到一些具體的案例，而且利用了人工智能來搜集不同的基因數(shù)據(jù)。跟大家分享一下找到的一些案例，讓大家更好地思考不同的疾病類型和特征，哪些基因?qū)е履男┘膊。�包括這些疾病的原因，像STXBP-3這里所謂的VEOIBD相關(guān)的基因段。通過這些幻燈片可以看到這些基因序列都是和這些具體的疾病相關(guān)，這張幻燈片上可以看到一種新的疾病的路徑是感染性的腸胃疾病，胃腸炎。因此，可以通過不同的信息搜集了解這種疾病的路徑，是和我們常見的這些疾病應(yīng)該是有一些不同的地方。

　　我們可以看到黑色的部分是在波斯頓兒童醫(yī)院找到的案例，是面臨著嚴(yán)重的脫水。它患了這些病狀在左邊所列出來了，包括像免疫功能退化，包括像患的VEOIBD胃腸炎，我們在思考它的疾病類型可能原因是基因，有可能是免疫疾病。其中基因XTXBP-3是否出現(xiàn)了框架了轉(zhuǎn)換，這是我們在進(jìn)行測算的非常重要的聚焦點。我們用了眾包的形式，看看其他相關(guān)的基因是否變異，看看相關(guān)的臨床表現(xiàn)是否出現(xiàn)聽力損傷或者一些流血，或者疾病早期呈現(xiàn)出來的時候一些嚴(yán)重的復(fù)寫情況。如果說在家人身上也看到了這種類似的癥狀，尤其是腹瀉的情況就是很合適的受試者。在聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫當(dāng)中尋找，我們希望可以找到一些類似的案例，這樣的努力也得到了回報。對于家人來說，因為這里一共有四個家庭，這四個家庭他們來自于不同的地方，包括有賴斯與多倫多，也有來自于其他地區(qū)的。事實上我們發(fā)現(xiàn)家庭一、家庭二、家庭四在研究的過程中出現(xiàn)了一些類似之處，與此同時他們也會有自己各自的變異情況，包括我們會發(fā)現(xiàn)在整個蛋白方面會有相似之處。我們在實驗當(dāng)中做了測試，在研究當(dāng)中這是我們關(guān)注的點，對于家庭三號來說，因為我們看了STXBP-1以及STXBP-3這個父母是有一定蛋白質(zhì)基因的表達(dá)，這其實也在它的下一代基因當(dāng)中有類似的情況。但是這樣的表達(dá)并不穩(wěn)定，我們需要思考到底在家庭一、家庭二和家庭四當(dāng)中，跟家庭三的巨大差異表現(xiàn)在哪兒？這是一個非常有意思了�？梢愿嬖V大家STXBP-3到底是什么。這是我們在2012年的時候發(fā)表論文當(dāng)中的摘要，剛才已經(jīng)講了STXBP是與突出融合的蛋白而結(jié)合的蛋白，而這兩類蛋白會相互作用，這也是為什么家庭三與STXBP-3發(fā)生反應(yīng)，突出融合會顯示出來，最后會跟大家看一下結(jié)果是什么，我會跟大家展示一下我們只有之前的描述。我們可以看到在18-1等于是STXBP-1，18-3等于STXBP-3，這也是從我們的Sudhof文件當(dāng)中截取的。這是主要顯示了突出融合的囊狀融合，包括STXBP-3和STXBP相互的作用，這個過程中就會有一個細(xì)胞膜融合或者是穿透。這里主要想說明：在免疫以及疾病當(dāng)中是有這個基因方面的表現(xiàn)。序列的分析，我們更加仔細(xì)地進(jìn)行比較，每一個表展示的就是我們的基因，基因有自己的序列，比如說IB-27A還有PIF1以及在我們的這個細(xì)胞膜當(dāng)中有自己的靶向。通過這個列表就可以知道每一個組分從比較完整的功能性到出現(xiàn)了變化是具有相關(guān)性的，疾病有IBD的病人，會出現(xiàn)在同樣路徑的額外變異情況。在這一頁當(dāng)中主要展示了變異的淋巴細(xì)胞是怎樣的，主要是從病理學(xué)的角度來展示的內(nèi)容，我們可以看到這是非常顯著的。在它目標(biāo)細(xì)胞當(dāng)中確實出現(xiàn)淋巴細(xì)胞會有抑制作用，在病人的CDA當(dāng)中，這個抑制作用還是比較明顯的。病人的淋巴細(xì)胞可以說是沒有辦法發(fā)揮正常的作用，主要是因為可以控制整個的免疫細(xì)胞的進(jìn)出、流動情況。當(dāng)然，具體機(jī)理我們還不是特別明晰，這可以影響病人在這個區(qū)域當(dāng)中的微生物的環(huán)境。我們從這里可以得到更多的啟發(fā)。STXBP-3的變異其實引起VEO-IBD，也就是我們所說的消化道以及腸道方面的疾病。在我們的與其他的病種進(jìn)行共同的作用，即使不是一個傳統(tǒng)的基因的作用，也會出現(xiàn)進(jìn)一步的影響。

　　這個案例是病人來到急診室，出現(xiàn)了一些遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)彎曲或者攣縮的情況。這個病人左手意識到關(guān)節(jié)蜷縮的問題，藍(lán)色的部分是我們測量出來有這個情況發(fā)生。當(dāng)然第二個病人也引起了我們的注意，她的女兒也出現(xiàn)了類似的情況發(fā)生，就是關(guān)節(jié)攣縮，可以看到小孩的左腿很明顯，我們需要看一下母親和孩子之間的類似地方到底是什么，我們可以看一下通過用我們的儀器進(jìn)行測量，我們發(fā)現(xiàn)他們出現(xiàn)了非常明顯的，在測量方面變異方面的情況。我們可以看一下激活通道里面會有我們所說的壓力的變化。這就是在功能性方面已經(jīng)出現(xiàn)了一些障礙，而且如果你按壓細(xì)胞，按了之后你會發(fā)現(xiàn)有更加明顯的血漿膜的表現(xiàn)，而且會很快適應(yīng)IMA的流動情況。

　　因此，我們想看一下這些基因他們到底是怎樣引起了剛才所說的關(guān)節(jié)攣縮情況。我認(rèn)為跟神經(jīng)元的變異是息息相關(guān)的，但是我們可以看到這個組織其實在骨骼支撐之下，同時會有慢慢移的骨頭肌肉變化，在這里我們有相應(yīng)的標(biāo)識展現(xiàn)出來他們之間的差異，包括不同的組分之間的差異。所以，我們依然沒有解決的問題就是到底Piezo2b到底在骨骼當(dāng)中發(fā)生了什么樣的變化，他們在八天之后就死掉了，他們是患病非常嚴(yán)重了�？梢钥吹竭@個魚，有兩種類型，一個是野性，另外一個是Piezo2b。我們有專門標(biāo)識，標(biāo)識出來這個魚發(fā)生的情況，這個肌節(jié)發(fā)生了變化，下一頁也會給大家展現(xiàn)出來。這是Piezo2b的變異體，主要是在細(xì)胞膜已經(jīng)有了缺陷。是生理學(xué)啟膜的缺陷。在這個表形中，EM的細(xì)胞當(dāng)中有小范圍的Sr，在細(xì)胞不同的間隔當(dāng)中我們可以看到有具體的現(xiàn)象表現(xiàn)，這是非常有意思的跡象，但是并沒有得到完全的證實。

　　另外，對于沉積細(xì)胞如果出現(xiàn)了萎縮同時也會出現(xiàn)有色分裂的現(xiàn)象，從GE到AM有這樣的現(xiàn)象，我們可以看一下這個基本的變化是什么。這一頁基因表達(dá)，我們不用了解整個過程當(dāng)中的每一個細(xì)胞的步驟變化，可以通過這個圖象了解到細(xì)胞胞質(zhì)分裂產(chǎn)生的效果，尤其是在這個過程中會影響到細(xì)胞膜的具體功能以及密度和級質(zhì)。

　　在這里可以看到稀薄開始分裂，這是它的表達(dá)區(qū)，有標(biāo)記物。最后，它的衰減以及最后的消失。關(guān)于這些消除的細(xì)胞，我們把它的部分進(jìn)行減少，在下一頁在CF之處分享它的異常之處。α-Tubulin在這里有一定的限制，在這里沒有發(fā)生突變，因為它有一定的整合，在這個地方它的這種突變也是沒有那么強。這兩個區(qū)域是白色標(biāo)記出來的，在這個過程有一系列的異常地方。有一個短片，這里有兩個點，在身體每一邊有一個細(xì)胞形成的類似于橋梁的管道，我們是利用了GAP來進(jìn)行研究，一般來說是看不到這樣的點。在根據(jù)時間的效果來看到這些點的效果，這是逐漸衰減的過程。通過GAP的變化把這些點進(jìn)行標(biāo)記，這是發(fā)生它的界質(zhì)分裂的變化，包括細(xì)胞的胞質(zhì)分離，很難抓住這樣一個微妙的變化過程。

　　我們可以看到胞質(zhì)分裂的缺點有哪些，它不能夠按照具體的時間發(fā)生。不能夠影響這個細(xì)胞之間形態(tài)細(xì)胞連接和細(xì)胞橋的話，就形成一種后面一種混合在一起的消除現(xiàn)象。

　　這是所有GAP的標(biāo)記物，在這里有三個不同的細(xì)胞現(xiàn)象，他們都是有了細(xì)胞的表達(dá)，與此同時我們可以看到它和鈣GAP之間的關(guān)系，它可以影響到其他幾個下游物質(zhì)的生成這個過程中有一定的反饋，并且從最后回到開始的源頭，這是整個細(xì)胞的循環(huán)。為什么選擇這樣一個案例，它能夠顯示出從人的角度來看，如何可以把這些基因測序進(jìn)行應(yīng)用。把新的生物科學(xué)進(jìn)行使用。

　　利用這種基因測序優(yōu)化技術(shù)可以實現(xiàn)基因醫(yī)學(xué)的新的分析方法，根據(jù)生物技術(shù)的發(fā)展我們可以利用細(xì)胞學(xué)以及不同的模型更好地分析這些變體的功能，而且可以幫助我們找到一些新的解決問題的方法，用治療的方法解決這也問題，之前所說的診斷。還有一些案例是跟精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)治療、量體裁衣的方式，另外這些項目可以利用臨床醫(yī)師以及研究人員的專長能夠讓我們朝著同一個方向前進(jìn)，實現(xiàn)共同的目標(biāo)。

　　這是我的演講！感謝我的團(tuán)隊！我很高興跟這些同事一起工作，謝謝！

　　主持人：非常感謝，接下來很快又要到茶歇時間了，今天各位教授分享都相當(dāng)?shù)木�彩，無論是從基因?qū)W、包括細(xì)胞學(xué)，包括代謝學(xué)，大家的目標(biāo)是非常一致的，都是來至于讓我們的生活變的更好、更加健康和長壽，讓我們預(yù)防了很多疾病，和賽爾的理念是非常相似的。我們也是立志于讓大家都能夠健康快樂美麗活到150歲，在這里賽爾集團(tuán)再一次感謝大家，現(xiàn)在是茶歇時間，請各位專家移步到VIP室進(jìn)行休息，大家可以在室外進(jìn)行茶點和飲料的分享，一會兒再一次見。